兴业证券：实体瘤TCE技术路径百花齐放 国内企业创新平台布局丰富

　　兴业证券发布研报称，TCE在血液瘤中的疗效与商业化能力已充分验证，但还需解决几大问题。非全长双抗、2+1格式设计、TCR、前药、共刺激靶点与选择性T细胞靶点等设计进一步增强TCE在实体瘤的适用性。国内公司CD28共刺激多抗、TCEADC、位阻遮蔽设计、TCR疗法等形式的实体瘤TCE研发持续推进，已形成平台化的研发能力与靶点布局丰富的管线梯队。

　　兴业证券主要观点如下：

　　TCE在血液瘤中的疗效与商业化能力已充分验证，实现实体瘤中的广泛应用仍需解决诸多挑战

　　当前全球已获批的TCE疗法共有12款(美国获批10款，中国获批6款)，其中9款用于血液瘤，仅3款用于实体瘤。TCE在实体瘤中的应用需要解决以下问题：(1)靶向肿瘤外毒性，避免TCE分子对健康组织中表达TAA的组织进行杀伤;(2)解决肿瘤微环境中T细胞浸润的缺乏;(3)调节性T细胞等免疫抑制性细胞及其产生的细胞因子引起的抑制性肿瘤微环境，导致效应T细胞耗竭等问题。

　　非全长双抗、2+1格式设计、TCR、前药、共刺激靶点与选择性T细胞靶点等设计进一步增强TCE在实体瘤的适用性

　　(1)Amgen与MSD非全长双抗设计在DLL3靶点中表现出突出的抗肿瘤活性：Amgen基于HLE-BiTE平台开发的DLL3/CD3双抗塔拉妥单抗已成功实现铂化疗进展SCLC的获批上市;MSD的Gocatamig高剂量组在后线SCLC患者中实现较高比例的肿瘤应答，且对脑转移患者表现出差异化疗效。

　　(2)“2+1”格式设计有望实现对CD3亲和力的精准调控：Xencor公司XmAb平台的(“2+1”格式设计有效调控CD3靶位的亲和活性，首发管线Xaluritamig已推进至III期临床阶段，ENPP3TCE也初步在肾细胞癌中实现概念验证。

　　(3)Immunocore将TCR分子应用至TCE疗法：TCR疗法具备可靶向胞内蛋白靶点与靶点表达丰度要求低的优势，Immunocore靶向gp100-A02的KIMMTRAK已获FDA批准用于葡萄膜黑色素瘤，且有望探索皮肤黑色素瘤等适应症拓展的机会。

　　(4)前药设计有效降低肿瘤外细胞毒性，为TCE挑战EGFR、Trop2等泛瘤种类靶点提供机会：Janux当前已在PSMA靶点与mCRCP适应症中初步验证遮蔽肽TCE的临床前景，并已布局紫杉烷类未经治的前线患者临床;Vir的VIR-5818在HER2阳性乳腺癌、结直肠癌的初步数据亮眼，后续将探索与帕博利珠单抗的联用前景;BioAlta利用TME中的酸性环境，设计了依赖pH的选择性激活TCE，EpCAMCD3TCE分子已在泛实体瘤中观察到了良好的疗效与安全性信号。

　　(5)CD28、4-1BB、CD2等位点有望通过共刺激信号进一步提升TCE分子的肿瘤响应：Regeneron CD28双抗与PD-1联用的策略验证了CD28靶点的有效性，但出现了较大的安全性风险，而后续Janux的双遮蔽肽CD28双抗有望为CD28靶点的安全性风险提供解决方案;4-1BB目前以被作为下一代免疫疗法的关键靶点，目前已有多款CD3/4-1BB共刺激多特异性抗体进入临床阶段;CD2三抗TCEEVOLVE-104推进至临床阶段，有望解决CD28在免疫耗竭T细胞表达不足的问题。

　　(6)选择性T细胞激活靶点有望避免T细胞广泛激活带来的安全性风险：阿斯利康与LavaTherapeutics则分别开发出选择性靶向CD8+T细胞与Vγ9Vδ2T细胞的TCE，有望实现在保证肿瘤杀伤的同时，避免广泛激活T细胞群导致的免疫抑制与不良反应。

　　国内公司TCE管线已具备平台化研发能力，“2+1”格式设计与共刺激TCE已形成丰富的管线梯队

　　国内公司方面，各企业技术路径百花齐放，CD28共刺激多抗、TCEADC、位阻遮蔽设计、TCR疗法等形式的实体瘤TCE研发持续推进，已形成平台化的研发能力与靶点布局丰富的管线梯队。建议关注：泽璟制药、维立志博、恒瑞医药（600276）、百利天恒、和铂医药、复宏汉霖、德琪医药等。

　　风险提示：行业政策变动超预期，市场竞争加剧风险，研发进展不及预期风险。该行为百利天恒做市商。